前臨床試験とは何か？医薬品開発のためのガイド | HuaTeng Biotech
作成日 09.17
前臨床試験とは？医薬品開発のためのガイド | 華騰生物科技
はじめに：前臨床試験がすべての医薬品プログラムを形作る理由
前臨床試験は、有望な研究室での発見と、ヒトボランティアに初めて投与される最初の用量との間に位置する、規律ある研究段階です。この段階では、科学者は候補分子や生物学的製剤が実際に意図された作用を発揮するかどうか、適切な組織に適切な濃度で到達するかどうか、そして患者に触れる前に害を引き起こさないかどうかを問います。これは制御された懐疑の段階であり、新規メカニズムへの熱意が厳格な毒物学、薬物動態学、安全性薬理学と出会う場です。ヒト試験に進む医薬品候補のおよそ10件に9件が承認に至らないため、前臨床作業の質が、スポンサーが臨床へ持ち込むリスクの大きさを決定します。規制当局はこの段階を治験新薬申請（IND）の科学的基盤として扱い、スポンサーはこれを最も費用対効果の高い失敗の場として扱います。本ガイドでは、前臨床試験が何を含むのか、個々の段階がどのように連携するのか、そしてHuaTeng Biotechのような経験豊富なパートナーがチームのターゲットからIND対応エビデンスへの移行をどのように支援するのかを説明します。
前臨床試験とは？
前臨床試験を理解するには、それが医薬品開発のより広いパイプラインの中でどこに位置するかを把握することが役立ちます。その旅は通常、標的の同定から始まり、研究者が特定のタンパク質、遺伝子、または経路を疾患プロセスに結び付けます。そこから、ヒット探索によってその標的と相互作用する初期の化学物質または生物学的物質が生み出され、リード最適化によってそれらのヒットがより優れた効力、選択性、および薬物様挙動を持つ候補に洗練されます。これらの探索段階を経て初めて、プログラムは正式な前臨床安全性および有効性評価に入り、INDで提出されるデータパッケージを生成します。その後、臨床試験が続き、ヒトでの第I相、第II相、および第III相試験へと進みます。各引き継ぎはゲートであり、前臨床のゲートは分子がヒトへの曝露前に直面する最も厳格なものです。
世界中の規制当局は、候補物質が初回のヒト試験に対して合理的に安全であるという証拠と、提案された試験デザインが科学的に正当化されていることを期待している。米国では、FDAは試験開始前に薬理学および毒理学データ、化学および製造情報、詳細な臨床プロトコルを要求する。欧州のEMAおよび医薬品規制調和国際会議（ICH）は、ICH M3(R2)やICH S7Aなどのガイドライン文書を通じて同様の要件を適用している。前臨床試験を基礎研究や臨床試験と区別することは重要である。基礎研究は規制上のエンドポイントを持たずに生物学を探求するものであり、臨床試験はGood Clinical Practiceの下でヒトにおける転帰を測定するものである。前臨床試験はその橋渡し役である。すなわち、将来のヒト試験を支援することを目的として、管理された文書化された条件下で実施される仮説駆動型の科学である。
前臨床試験の主要段階
前臨床段階は単一の実験であることはほとんどありません。それぞれが独自の手法、品質基準、意思決定ポイントを持つ、連携したワークストリームの連続です。これらの段階がどのように組み合わさるかを理解することで、スポンサーは現実的な予算を立て、規制当局が受け入れない作業の繰り返しを避けることができます。以下のセクションでは、典型的な進行過程を分解して説明します。
標的の同定と検証
治療標的はタンパク質、RNA転写産物、DNA調節エレメント、さらにはタンパク質分解などの細胞プロセスにまで及びます。ドラッガビリティ評価では、その標的に低分子、抗体、またはオリゴヌクレオチドが現実的に結合できる構造や結合ポケットが存在するかどうかを問います。バリデーションはさらに踏み込み、CRISPRノックアウト、RNA干渉、条件付き動物モデルなどの遺伝学的ツールを用いて、標的を調節することが実際に疾患生物学を変化させることを確認します。バイオインフォマティクスおよびオミクスデータ——トランスクリプトミクス、プロテオミクス、ヒト遺伝学——は、どの標的に投資する価値があるかをますます導いています。公開文献や患者データセットをマイニングすることで、チームは化学的な理由ではなく生物学的な理由で既に失敗した標的を避けることができます。十分にバリデーションされた標的は、その後の前臨床試験が解釈可能な結果を生み出す可能性を劇的に高めます。
ヒット探索とスクリーニング
ターゲットが検証されると、化学物質の探索が本格的に始まる。ハイスループットスクリーニングは数十万の化合物を生化学的または細胞ベースのアッセイに対して試験し、フォーカススクリーニングやフラグメントベーススクリーニングは広範さを犠牲にして化学的品質を重視する。初代細胞やオルガノイドを含む生理学的スクリーニングシステムは、単純な酵素アッセイでは提供できない生物学的関連性を付加する。アッセイ開発はしばしばこの作業の中で最も過小評価される部分である。なぜなら、不適切に設計されたアッセイは偽陽性を生み出し、下流工程で数ヶ月を無駄にするからだ。化合物ライブラリの選択も同様に重要であり、多様性、新規性、知的財産の状況が後に特許取得可能なものに影響を与える。HuaTeng Biotechは、スクリーニングカスケードの設計、確認アッセイの実施、そしてヒットがリード最適化の予算を消費する前のトリアージを通じて、スポンサーを支援している。チームは同社の研究プラットフォームと能力を以下の方法で探索できるリソースセクション。
リード最適化
リード最適化は、確認されたヒット化合物を、体内での旅路と規制当局の精査に耐えうる分子へと変換する。構造活性相関（SAR）研究は、どの化学的特徴が効力を左右するかを明らかにし、選択性プロファイリングは、その化合物が副作用を引き起こす可能性のある意図しない標的にも結合するかどうかを確認する。メディシナルケミストは、活性を犠牲にすることなく、代謝安定性、溶解度、透過性、半減期を調整してドラッグライクな特性を改善する。毒性やオフターゲット効果を早期に低減することは、優良試験所規範（GLP）毒性試験の段階で発見するよりもはるかに低コストである。反復的な設計-合成-試験-解析サイクルは何ヶ月も続くことがあるが、各サイクルは開発候補化合物の少数へと絞り込まれていく。リード最適化の成果物は、高額な安全性試験への着手を正当化するノミネーションパッケージである。
インビトロおよびインビボ試験
インビトロ試験では、細胞ベースのアッセイ、生化学的アッセイ、組織モデルを用いて、管理された条件下で効力、作用機序、細胞毒性を測定します。インビボ試験はその作業を生体システムに拡張するものであり、そこでは吸収、分布、代謝、排泄が相互に作用し、シャーレでは再現できない様相を呈します。したがって、動物モデルの選択は形式的なものではなく科学的な決定であり、種の関連性、標的の相同性、疾患表現型、および事前の検証が、どのモデルが妥当であるかに影響します。薬物動態（PK）は体内が薬物をどのように処理するかを記述し、薬力学（PD）は薬物が体内に何をもたらすかを記述し、ADME試験は経時的な曝露を追跡することで両者を結びつけます。ヒト生物学へ良好に外挿できるモデルを選択することは、この分野で最も困難な問題の一つです。スポンサーはしばしば、華騰生物の動物モデルポートフォリオ、適切なシステムを適切な課題に合わせるため。
毒性および安全性評価
毒理学是任何IND申请资料包的核心支柱，也是监管机构审查最为严格的领域。急性毒性研究考察单次或短期暴露后的效应，而亚慢性和慢性研究则追踪数周至数月的累积性损害。Ames试验和微核试验等遗传毒性检测用于筛查DNA损伤，致癌性研究则针对拟长期使用的化合物评估长期癌症风险。生殖与发育毒性研究保护最脆弱的人群，包括孕妇及其后代。免疫毒性测试评估对免疫功能的影响，这对于生物制品和免疫调节剂至关重要。安全药理学通过评估心血管、中枢神经和呼吸功能来完善整个资料包，其中hERG和遥测研究用于防范心脏相关风险。
規制およびコンプライアンスに関する考慮事項
前臨床試験は科学的な真空状態に存在するのではなく、どのような証拠が許容され、どのように生成されなければならないかを定義する規制の枠組みの中で存在している。FDA、欧州医薬品庁（EMA）、ICH、およびOECDは、異なる製品クラスに対する試験デザイン、種の要件、およびエンドポイントを規定するガイドラインを公表している。優良試験所規範（GLP）は、これらの試験がどのように計画され、実施され、監視され、記録され、保管されるかを統治する品質システムである。GLP適合性は主要な毒物学研究にとって任意ではなく、規制当局は監査された品質システムの外で生成されたデータを拒否する可能性がある。文書化、データインテグリティ、およびトレーサビリティは極めて重要であり、電子記録は21 CFR Part 11などの監査証跡要件を満たさなければならない。最終的な成果物は、安全性または有効性に関するすべての主張を生データ、プロトコル、および報告書に結びつけるIND申請用の試験パッケージである。
コンプライアンスはスケジュールにも影響を与えます。なぜなら、GLP試験はその妥当性を損なうことなく急ぐことはできないからです。監査、品質管理レビュー、アーカイブには数週間が追加され、経験の浅いチームはしばしばその予算計上を忘れがちです。グローバルプログラムはさらに複雑さの層に直面します。単一の分子が、部分的に重複する要件を持つFDA、EMA、および日本や中国の規制当局を満足させる必要があるかもしれないからです。調和されたガイドラインは重複を減らしますが、スポンサーは申請前に明確なギャップ分析を依然として必要とします。規制対応文書に精通したパートナーと協働することで、最終試験報告書から申請までの距離が短縮されます。
前臨床試験における特別な考慮事項
疾患の種類と対象患者集団は、汎用的なプロトコルでは捉えきれない形で試験デザインを左右します。急性疼痛に対する薬剤は、慢性疾患に対して数十年にわたる治療を意図した治療薬とは大きく異なる安全性パッケージを必要とします。患者の人口統計学的特性——小児、高齢者、妊婦、または免疫不全者——は、初回ヒト投与前にどの追加の毒性試験および相互作用試験が必要となるかを決定します。
神経変性疾患はその難しさをよく示している。アルツハイマー病やパーキンソン病の治療薬は何年にもわたって投与される可能性があるため、規制当局はより長期の慢性毒性試験と、晩発性の影響への注意深い観察を求めている。血液脳関門を通過することはそれ自体がPKおよびPD上の課題をもたらし、中枢神経系の安全性薬理試験は後付けではなく主要な関心事となる。小児向け開発では若年動物試験や発達毒性データが追加され、高齢者向けプログラムでは多剤併用や臓器機能の低下を考慮しなければならない。薬物間相互作用試験や投与経路試験は、臨床で提案される投与戦略をさらに精緻化する。これらの要因のそれぞれが、前臨床計画に試験、コスト、時間を追加する。
一般的な課題とその対処方法
創薬における最大の課題は候補化合物の脱落であり、その多くは前臨床段階の判断に起因している。動物モデルは、代謝、標的生物学、免疫機能における種差のため、ヒトでの反応を予測できないことが頻繁にある。翻訳性の低さは、より優れた前臨床戦略であれば防げたはずの高額な第II相試験の失敗を生み出す。再現性の問題がさらに事態を悪化させる。独立した研究室で再現できない結果は、規制当局への申請を支えることができないからだ。したがって、モデル選択とバイオマーカーの検証は戦略的活動であり、ベンチに委ねる技術的詳細ではない。
コストとスケジュールのプレッシャーは、後に大きなリスクを生む近道へとチームを駆り立てる。防御可能なアプローチは、明確なターゲット製品プロファイルから始まり、それにより各試験が規制当局や臨床医が実際に問う質問に答えることになる。初期のPKおよびADMEプロファイリングは、毒性試験開始前に投与量のリスクを低減し、パイロット毒性試験はGLP規模へのコミット前に潜在的リスクを明らかにできる。pre-IND会議を通じて規制当局と関わることで、期待事項が明確になり、誤った支出を防ぐことができる。厳格で十分に文書化された前臨床試験に投資するスポンサーは、臨床移行期間中の予期せぬ事態が一貫して少ないと報告している。
HuaTeng Biotechが前臨床試験をどのように支援するか
HuaTeng Biotechは、標的検証からIND申請を可能にする試験まで、その全過程をカバーする統合的な前臨床試験サービスを提供しています。スポンサー企業は、カスタムアッセイ開発、スクリーニングキャンペーン、薬物動態および薬力学評価、GLP準拠の安全性評価を、単一の品質システムのもとで利用することができます。同社は低分子、生物学的製剤、および新規モダリティにわたって業務を行っており、これは開発途中でプログラムがプラットフォームを変更する場合に重要となります。詳細なサービス内容は、以下のサイトでご覧いただけます：前臨床医薬品開発ソリューション ページ、およびより広範な機能は以下にまとめられています CROサービス。
品質システムと規制対応可能な文書化はその提供の中核であり、監査に耐えられないデータは申請を支えることができないからです。HuaTeng Biotechはまた、隣接するプログラムを以下を通じて支援しています：医療機器の生体内試験、これはコンビネーション製品やデバイス・ドラッグハイブリッドに有用です。同社に初めて触れるチームは、その歴史、認証、パートナーシッププロセスを以下のページで確認できます：会社概要ページ。同社のホームページでは、その翻訳モデル、CROサービス、前臨床研究プラットフォームのワンストップ概要を提供しています。スコーピングや試験デザインのインプットが必要なプログラムでは、直接会話を開始するのが最速の方法です。
結論
前臨床試験は、科学的な野心と規制の現実が出会う場であり、臨床的成功の確率が大きく決定される段階です。標的の同定と検証はその生物学が追求する価値があることを確認し、ヒット探索とスクリーニングは出発点となる化学物質を提供し、リード最適化はそれを開発候補品へと洗練させます。その後、in vitroおよびin vivo試験によって候補品が生物学的システム内でどのように振る舞うかが明らかにされ、毒理学と安全性薬理学によってヒトに責任を持って投与できることが確立されます。規制遵守、GLP品質システム、および完全な文書化が、その科学を提出可能なパッケージへと変換します。下流のすべての決定がこれらの試験の完全性に依存するため、前臨床パートナーの選択は戦略的なものです。標的からINDまでの統合的で品質重視の経路を求めるスポンサーは、華騰生物のサービスを確認するか、お問い合わせでプログラムについてご相談ください。
よくある質問（FAQ）
前臨床試験の主な目的は何ですか？
前臨床試験の主な目的は、候補薬がヒトでの試験を正当化するのに十分な安全性と有効性を備えているかどうかを判断することです。規制当局が臨床試験を承認する前に要求する薬理学、薬物動態学、毒物学のエビデンスを生成します。また、失敗が比較的低コストで済む早期段階で、スポンサーが欠陥のある候補を放棄するのにも役立ちます。
前臨床試験にはどのくらいの期間がかかりますか？
前臨床試験は通常1年から3年かかり、治療領域や製品クラスによって異なります。正式な安全性試験が始まる前に、探索研究に1年以上を要することもあります。GLP毒性試験だけでも、試験設計、投与、回復期間、組織病理学、最終報告を含めて6〜9か月を要することがよくあります。生物学的製剤や新規モダリティは、一般に低分子よりも長期間を要します。
in vitro前臨床試験とin vivo前臨床試験の違いは何ですか？
in vitro前臨床試験は、生体の外にある細胞培養、組織標本、または生化学系で行われます。in vivo前臨床試験は、吸収、分布、代謝、排泄が動的に相互作用する生きた動物で行われます。in vitro試験はより迅速かつ安価であり、初期スクリーニングに用いられますが、in vivo試験は投与量、安全性、およびトランスレーショナルな信頼性のために不可欠です。
前臨床試験で薬剤が失敗するのはなぜですか？
薬剤が前臨床試験で最も頻繁に失敗するのは、許容できない毒性、不良な薬物動態、または疾患モデルにおける有効性の欠如によるものです。一部の候補薬はin vitroで十分な効力を示しますが、代謝が速すぎたり、標的組織に到達できなかったりします。また、安全性薬理学や反復投与毒性試験において心臓、肝臓、免疫系のリスクが明らかになるものもあります。動物モデルとヒトの間のトランスレーションの不良も、開発中止の一因となっています。
バイオテクノロジー企業はいつ前臨床試験CROに連絡すべきですか？
バイオテクノロジー企業は、治験が規制当局に拒否される可能性のある設計に固定される前に、リード最適化の段階で早期に前臨床試験パートナーに連絡すべきです。早期の関与により、CROはアッセイ開発、モデル選択、毒性学計画を意図したIND戦略に合わせることができます。GLP毒性試験の開始直前まで待つと、通常はコスト増加と遅延を招きます。初めてのスポンサーにとって、Pre-INDスコーピングの会話は特に価値があります。
臨床試験の前にFDAによる前臨床試験は必要ですか？
はい、前臨床試験は治験新薬申請が有効になる前に必要であり、これは米国におけるヒト試験の法的前提条件です。スポンサーは薬理学および毒物学データ、製造情報、臨床プロトコルを提出しなければなりません。FDAはこのパッケージを審査し、安全性に関する疑問が未解決の場合は臨床ホールドを課すことがあります。欧州やその他の規制市場にも同様の要件が存在します。
前臨床試験の費用はどのくらいですか？
前臨床試験の費用は幅広く、簡素化された低分子プログラムでは数十万ドルから、複雑な生物製剤や長期慢性毒性試験では数百万ドルに達する。最大のコスト要因は、試験に使用する動物種の数、投与期間、疾患モデルの精巧さ、そしてGLP適合性が要求されるかどうかである。カスタムシステムが必要な場合、アッセイ開発やモデル作製は大幅な追加費用を伴うことがある。試験開始前の綿密なスコーピングが最も効果的なコスト管理である。
生物学的製剤や新規モダリティに対して前臨床試験を実施できますか？
はい、生物学的製剤、抗体薬物複合体、オリゴヌクレオチド、細胞・遺伝子治療、その他の新規モダリティに対して前臨床試験が実施されています。これらのプログラムでは、標的相同性に基づく種選択、免疫原性評価、および特殊な生体内分布試験がしばしば必要とされます。安全性薬理学および毒理学のエンドポイントは、低分子化合物で用いられるものとは異なる場合があります。経験豊富なパートナーは、単一のテンプレートを適用するのではなく、モダリティ固有のパッケージを設計します。
前臨床試験が完了した後はどうなりますか？
前臨床試験が完了すると、スポンサーはその結果を製造および臨床プロトコル文書とともにIND申請書にまとめます。規制当局が申請の進行を許可すれば、通常は少数の健康なボランティアまたは患者を対象に第I相試験が開始されます。初期のヒト試験では、主に安全性、忍容性、薬物動態に焦点が当てられます。その後、後期段階のデータによって、そのプログラムが承認申請に向けて進むかどうかが決定されます。
適切な前臨床試験パートナーをどのように選べばよいですか？
適切な前臨床試験パートナーの選択は、GLP適合性、規制申請の経験、および利用可能な動物モデルの妥当性を確認することから始まります。スポンサーは、パートナーが標的検証からIND申請を可能にする毒性試験までの全経路を支援できることを確認すべきであり、単独のアッセイのみでは不十分です。コミュニケーションの質、データの透明性、および監査履歴も同様に重要です。施設訪問と代表的な試験報告書のレビューは、能力紹介パンフレット以上の情報を明らかにします。
参考文献
このガイドの背景にある科学をさらに深く知りたい読者には、以下のトピックが役立つかもしれません：毒性とは何か？；薬力学とは何か？；薬物動態とは何か？；in vitro vs in vivo 前臨床試験；およびFDAの医薬品開発プロセス。
Contact
Leave your information and we will contact you.
Copyright ©️ 2022, NetEase Zhuyou(and its affiliates as applicable). All Rights Reserved.
Company
Company
Collections
Collections
About
About
Follow us
Follow us
Team&Conditions
Work With Us
Featured Products
News
All products
Shop
phone
Email