Что такое доклинические испытания? Руководство по разработке лекарств | HuaTeng Biotech
Создано 09.17
Что такое доклинические испытания? Руководство по разработке лекарств | HuaTeng Biotech
Введение: почему доклинические испытания определяют каждую программу разработки лекарств
Доклинические испытания — это дисциплинированная исследовательская фаза, которая находится между многообещающим лабораторным открытием и первой дозой, когда-либо введённой человеку-добровольцу. На этом этапе учёные выясняют, действительно ли молекула-кандидат или биологический препарат выполняет то, что должен, достигает ли он нужных тканей в нужной концентрации и причиняет ли он вред, прежде чем когда-либо коснётся пациента. Это этап контролируемого скептицизма, где энтузиазм по поводу нового механизма встречается со строгой токсикологией, фармакокинетикой и безопасностной фармакологией. Поскольку примерно девять из десяти кандидатов в лекарства, вступающих в испытания на людях, так и не достигают одобрения, качество доклинической работы определяет, какой риск спонсор несёт в клинику. Регуляторы рассматривают эту фазу как научную основу заявки на исследование нового лекарства (IND), а спонсоры — как наиболее экономически эффективное место для неудачи. Это руководство объясняет, что включают доклинические испытания, как связаны между собой отдельные этапы и как опытный партнёр, такой как HuaTeng Biotech, помогает командам пройти путь от мишени до доказательств, готовых к подаче IND.
Что такое доклинические испытания?
Чтобы понять, что такое доклинические испытания, полезно увидеть их место в более широком процессе разработки лекарств. Путь обычно начинается с идентификации мишени, когда исследователи связывают конкретный белок, ген или путь с патологическим процессом. Затем на этапе поиска хитов (hit discovery) создаются ранние химические или биологические соединения, взаимодействующие с этой мишенью, а оптимизация лидерных соединений (lead optimization) превращает эти хиты в кандидаты с лучшей активностью, селективностью и лекарственноподобными свойствами. Только после этих этапов открытия программа переходит к формальной доклинической оценке безопасности и эффективности, которая формирует пакет данных, подаваемый в заявке на исследование нового лекарства (IND). Затем следуют клинические испытания, проходящие через фазы I, II и III на людях. Каждый переход — это своего рода ворота, и доклинический этап — самые строгие ворота, которые молекула должна пройти перед воздействием на человека.
Регулирующие органы по всему миру ожидают доказательств того, что кандидатный препарат обладает разумной безопасностью для первоначальных испытаний на людях, а предложенный дизайн исследования научно обоснован. В Соединённых Штатах FDA требует данные фармакологии и токсикологии, информацию о химии и производстве, а также подробный клинический протокол до начала исследования. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Международный совет по гармонизации (ICH) применяют сопоставимые требования через руководящие документы, такие как ICH M3(R2) и ICH S7A. Важно отличать доклинические испытания от фундаментальных исследований и от клинических испытаний. Фундаментальные исследования изучают биологию без регуляторной цели, тогда как клинические испытания измеряют результаты на людях в соответствии с Надлежащей клинической практикой. Доклинические испытания являются мостом: это наука, движимая гипотезами, проводимая в контролируемых, документированных условиях специально для поддержки будущего исследования на людях.
Основные этапы доклинических испытаний
Доклиническая фаза редко представляет собой единственный эксперимент. Это последовательность взаимосвязанных рабочих потоков, каждый из которых имеет свои собственные методы, ожидания по качеству и точки принятия решений. Понимание того, как эти этапы сочетаются друг с другом, помогает спонсорам реалистично планировать бюджет и избегать повторения работы, которую регуляторные органы не примут. В разделах ниже представлена типичная последовательность.
Идентификация и валидация мишени
Терапевтические мишени охватывают белки, транскрипты РНК, регуляторные элементы ДНК и даже такие клеточные процессы, как деградация белков. Оценка druggability (пригодности в качестве мишени для лекарственного воздействия) отвечает на вопрос, обладает ли мишень структурой или связывающим карманом, с которым малая молекула, антитело или олигонуклеотид могут реально взаимодействовать. Валидация идёт дальше, используя генетические инструменты, такие как нокаут с помощью CRISPR, РНК-интерференция и условные животные модели, чтобы подтвердить, что модуляция мишени действительно изменяет биологию заболевания. Биоинформатика и омиксные данные — транскриптомика, протеомика и генетика человека — всё чаще определяют, какие мишени заслуживают инвестиций. Анализ опубликованной литературы и наборов данных пациентов помогает командам избегать мишеней, которые уже потерпели неудачу по причинам биологии, а не химии. Хорошо валидированная мишень резко повышает вероятность того, что последующие доклинические испытания дадут интерпретируемые результаты.
Поиск и скрининг хитов
Как только цель валидирована, начинается целенаправленный поиск химических соединений. Высокопроизводительный скрининг проверяет сотни тысяч соединений в биохимическом или клеточном анализе, тогда как фокусированный и фрагментный скрининг жертвует широтой охвата ради химического качества. Физиологические скрининговые системы, включая первичные клетки и органоиды, добавляют биологическую релевантность, которую не могут обеспечить простые ферментные анализы. Разработка анализов часто является наиболее недооцененной частью этой работы, поскольку плохо спроектированный анализ дает ложноположительные результаты, которые тратят месяцы на последующих этапах. Выбор библиотеки соединений имеет не меньшее значение, поскольку разнообразие, новизна и статус интеллектуальной собственности влияют на то, что можно будет запатентовать в дальнейшем. HuaTeng Biotech поддерживает спонсоров, разрабатывая каскады скрининга, проводя подтверждающие анализы и сортируя хиты до того, как они израсходуют бюджеты на оптимизацию лидерных соединений. Команды могут ознакомиться с исследовательскими платформами и возможностями компании через ееРесурсы раздел.
Оптимизация лидирующих соединений
Оптимизация лидирующих соединений превращает подтверждённый хит в молекулу, способную выдержать путь через организм и проверку регуляторных органов. Исследования структура-активность (SAR) показывают, какие химические особенности определяют активность, а профилирование селективности проверяет, связывается ли соединение также с нежелательными мишенями, которые могут вызвать побочные эффекты. Медицинские химики корректируют метаболическую стабильность, растворимость, проницаемость и период полувыведения, чтобы улучшить лекарственные свойства без потери активности. Снижение токсичности и нецелевых эффектов на раннем этапе обходится гораздо дешевле, чем их обнаружение во время токсикологических исследований по надлежащей лабораторной практике. Итеративные циклы «дизайн — синтез — тестирование — анализ» могут длиться много месяцев, но каждый цикл сужает поле до небольшого числа кандидатов в разработку. Результатом оптимизации лидирующих соединений является пакет номинации, обосновывающий вложение средств в дорогостоящие исследования безопасности.
Тестирование in vitro и in vivo
Доклинические исследования in vitro используют клеточные анализы, биохимические анализы и тканевые модели для измерения активности, механизма действия и цитотоксичности в контролируемых условиях. Исследования in vivo переносят эту работу в живые системы, где всасывание, распределение, метаболизм и выведение взаимодействуют так, как не может воспроизвести ни одна чашка Петри. Поэтому выбор животной модели — это научное решение, а не формальность: релевантность вида, гомология мишени, фенотип заболевания и предшествующая валидация — всё это влияет на то, какая модель может быть обоснована. Фармакокинетика (PK) описывает, как организм обрабатывает препарат, фармакодинамика (PD) описывает, что препарат делает с организмом, а исследования ADME связывают эти два аспекта, отслеживая экспозицию во времени. Выбор моделей, которые хорошо транслируются в биологию человека, — одна из самых сложных проблем в этой области. Спонсоры часто полагаются на партнёров с широкими библиотеками моделей, таких как HuaTeng Biotech'sЖивотные модели портфель, чтобы подобрать подходящую систему для правильного вопроса.
Оценка токсичности и безопасности
Токсикология является основой любого пакета документов для подачи заявки на исследование нового лекарственного препарата (IND), и именно эту область регуляторные органы изучают наиболее пристально. Исследования острой токсичности изучают эффекты после однократного или кратковременного воздействия, тогда как подхронические и хронические исследования отслеживают кумулятивный вред на протяжении недель и месяцев. Тесты на генотоксичность, такие как тест Эймса и микроядерный тест, проверяют наличие повреждений ДНК, а исследования канцерогенности оценивают долгосрочный риск развития рака для соединений, предназначенных для хронического применения. Исследования репродуктивной и developmental токсичности защищают наиболее уязвимые группы населения, включая беременных пациенток и их потомство. Тестирование иммунотоксичности оценивает воздействие на иммунную функцию, что критически важно для биологических препаратов и иммуномодуляторов. Фармакология безопасности завершает пакет, оценивая сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную функции, при этом исследования hERG и телеметрии служат защитой от кардиологических рисков.
Регуляторные и комплаенс-аспекты
Доклинические испытания не существуют в научном вакууме; они существуют внутри нормативной базы, которая определяет, какие доказательства приемлемы и как они должны быть получены. FDA, Европейское агентство по лекарственным средствам, ICH и OECD публикуют руководства, которые определяют дизайн исследований, требования к видам животных и конечные точки для различных классов продуктов. Надлежащая лабораторная практика (GLP) — это система качества, которая регулирует планирование, выполнение, мониторинг, регистрацию и архивирование этих исследований. Соответствие GLP не является необязательным для ключевой токсикологии, поскольку регуляторные органы могут отклонить данные, полученные вне аудированной системы качества. Документация, целостность данных и прослеживаемость имеют огромное значение, а электронные записи должны соответствовать требованиям к аудиторскому следу, таким как 21 CFR Part 11. Конечным результатом является пакет исследований, позволяющий подать заявку на IND, который связывает каждое утверждение о безопасности или эффективности с исходными данными, протоколами и отчетами.
Соответствие требованиям также влияет на сроки, поскольку исследования по GLP невозможно ускорить без ущерба для их достоверности. Аудиты, проверки контроля качества и архивирование добавляют недели, которые неопытные команды часто забывают заложить в бюджет. Глобальные программы сталкиваются с дополнительным уровнем сложности, поскольку одна молекула может нуждаться в удовлетворении требований FDA, EMA, а также японских или китайских регуляторов с частично пересекающимися условиями. Гармонизированные руководства сокращают дублирование, но спонсорам всё ещё необходим чёткий анализ пробелов перед подачей документов. Работа с партнёром, имеющим опыт в подготовке документации, соответствующей нормативным требованиям, сокращает расстояние между окончательным отчётом об исследовании и подачей заявки.
Особые соображения при доклинических испытаниях
Тип заболевания и целевая популяция пациентов определяют дизайн исследования так, как это не могут отразить универсальные протоколы. Препарат для купирования острой боли требует совершенно иного пакета данных по безопасности, чем терапия, рассчитанная на десятилетия лечения хронического заболевания. Демографические характеристики пациентов — педиатрические, гериатрические, беременные или иммунокомпрометированные — определяют, какие дополнительные исследования токсичности и взаимодействий необходимы перед первым введением человеку.
Нейродегенеративные заболевания хорошо иллюстрируют эту сложность. Поскольку лечение болезни Альцгеймера или Паркинсона может проводиться годами, регуляторные органы ожидают более длительных исследований хронической токсичности и тщательного внимания к поздним эффектам. Преодоление гематоэнцефалического барьера создает собственные проблемы с PK и PD, а безопасностная фармакология центральной нервной системы становится первостепенной задачей, а не запоздалой мыслью. Педиатрическая разработка добавляет исследования на ювенильных животных и данные о токсичности для развития, в то время как гериатрические программы должны учитывать полипрагмазию и снижение функции органов. Тестирование лекарственных взаимодействий и исследования пути введения дополнительно уточняют стратегию дозирования, которая будет предложена в клинике. Каждый из этих факторов добавляет исследования, затраты и время к доклиническому плану.
Типичные проблемы и способы их решения
Отсев — это определяющая проблема разработки лекарств, и во многом она восходит к решениям, принятым на доклиническом этапе. Животные модели часто не позволяют предсказать реакцию человека из-за межвидовых различий в метаболизме, биологии мишени и иммунной функции. Плохая трансляция результатов приводит к дорогостоящим провалам на фазе II, которых можно было бы избежать при лучшей доклинической стратегии. Проблемы воспроизводимости усугубляют ситуацию, поскольку результаты, которые невозможно воспроизвести в независимой лаборатории, не могут служить основанием для подачи регуляторной заявки. Таким образом, выбор модели и валидация биомаркеров — это стратегические задачи, а не технические детали, перекладываемые на лабораторный персонал.
Давление сроков и затрат подталкивает команды к упрощениям, которые позже создают более серьёзные риски. Обоснованный подход начинается с чёткого целевого профиля продукта, чтобы каждое исследование отвечало на вопрос, который действительно зададут регуляторы или клиницисты. Раннее профилирование PK и ADME снижает риски дозирования до начала токсикологии, а пилотные токсикологические исследования позволяют выявить проблемные аспекты до перехода к масштабу GLP. Взаимодействие с регуляторами через предварительные встречи перед подачей IND проясняет ожидания и предотвращает нецелевое расходование средств. Спонсоры, инвестирующие в строгое, хорошо документированное доклиническое тестирование, неизменно сообщают о меньшем числе неожиданностей при переходе к клиническим испытаниям.
Как HuaTeng Biotech поддерживает доклинические испытания
HuaTeng Biotech предоставляет комплексные услуги доклинических испытаний, охватывающие весь спектр от валидации мишени до исследований, обеспечивающих подачу заявки на IND. Спонсоры могут получить доступ к разработке индивидуальных анализов, скрининговым кампаниям, оценке фармакокинетики и фармакодинамики, а также оценке безопасности в соответствии с GLP в рамках единой системы качества. Компания работает с малыми молекулами, биологическими препаратами и новыми модальностями, что важно, когда программа меняет платформу в середине разработки. Подробные описания услуг доступны наРешения для доклинической разработки лекарственных средств странице, а более широкие возможности описаны в разделе Услуги CRO.
Системы качества и документация, готовая к проверкам регулирующих органов, являются центральными для этого предложения, поскольку данные, которые не выдерживают аудита, не могут поддержать регистрационное досье. HuaTeng Biotech также поддерживает смежные программы через Испытания медицинских изделий In Vivo, что полезно для комбинированных продуктов и гибридов устройство-лекарство. Команды, впервые знакомящиеся с компанией, могут ознакомиться с её историей, сертификатами и процессом партнёрства на странице О нас. Компания ГЛАВНАЯ страница представляет собой комплексный обзор их трансляционных моделей, услуг CRO и платформ доклинических исследований. Для программ, которым требуется определение объёма работ или помощь в планировании исследования, самый быстрый путь — начать диалог напрямую.
Заключение
Доклинические испытания — это область, где научные амбиции встречаются с регуляторными требованиями и где в значительной степени определяется вероятность клинического успеха. Идентификация и валидация мишени подтверждают, что биология заслуживает дальнейшего изучения, поиск и скрининг хитов обеспечивают исходные химические соединения, а оптимизация лидеров доводит их до кандидата в разработку. Затем исследования in vitro и in vivo описывают поведение кандидата в биологических системах, а токсикология и безопасностная фармакология устанавливают, что его можно ответственно вводить людям. Соответствие регуляторным требованиям, системы качества GLP и полная документация превращают эту науку в пакет, готовый к подаче. Поскольку каждое последующее решение зависит от целостности этих исследований, выбор доклинического партнёра является стратегическим. Спонсоры, ищущие интегрированный, ориентированный на качество путь от мишени до IND, могут ознакомиться с услугами HuaTeng Biotech илиСвяжитесь с нами, чтобы обсудить программу.
Часто задаваемые вопросы (FAQ)
Какова основная цель доклинических испытаний?
Основная цель доклинических испытаний — определить, достаточно ли безопасен и эффективен кандидат в лекарственные средства, чтобы оправдать его испытания на людях. Они генерируют данные фармакологии, фармакокинетики и токсикологии, которые требуются регуляторным органам перед разрешением клинического исследования. Это также помогает спонсорам заблаговременно отказаться от несовершенных кандидатов, когда неудача обходится сравнительно недорого.
Сколько времени занимают доклинические испытания?
Доклинические испытания обычно занимают от одного до трёх лет в зависимости от терапевтической области и класса продукта. Работа по открытию препарата может занять год или более, прежде чем даже начнутся формальные исследования безопасности. Только токсикологические исследования по GLP часто требуют от шести до девяти месяцев, включая планирование исследования, дозирование, периоды восстановления, гистопатологию и подготовку итогового отчёта. Биологические препараты и новые модальности, как правило, требуют больше времени, чем низкомолекулярные соединения.
В чём разница между доклиническими испытаниями in vitro и in vivo?
Доклинические испытания in vitro проводятся в клеточных культурах, препаратах тканей или биохимических системах вне живого организма. Доклинические испытания in vivo проводятся на живых животных, где абсорбция, распределение, метаболизм и выведение взаимодействуют динамически. Исследования in vitro быстрее и дешевле и используются для раннего скрининга, тогда как исследования in vivo необходимы для определения дозировки, безопасности и трансляционной уверенности.
Почему препараты терпят неудачу на доклинических испытаниях?
Препараты чаще всего терпят неудачу на доклинических испытаниях из-за неприемлемой токсичности, плохой фармакокинетики или отсутствия эффективности на моделях заболеваний. Некоторые кандидаты проявляют достаточную активность in vitro, но слишком быстро метаболизируются или не могут достичь целевой ткани. Другие выявляют кардиологические, печёночные или иммунологические риски в ходе фармакологии безопасности или токсикологии повторных доз. Плохая экстраполяция между животными моделями и человеком также способствует отсеву.
Когда биотехнологической компании следует связаться с контрактной исследовательской организацией по доклиническим испытаниям?
Биотехнологической компании следует связаться с партнером по доклиническим испытаниям как можно раньше, на этапе оптимизации лидирующего соединения, прежде чем исследования будут зафиксированы в дизайне, который регуляторные органы могут отклонить. Раннее взаимодействие позволяет CRO согласовать разработку анализов, выбор моделей и планирование токсикологии с предполагаемой стратегией IND. Ожидание до момента, когда вот-вот начнется токсикология по GLP, обычно увеличивает затраты и задерживает проект. Обсуждения объема работ перед подачей IND особенно ценны для спонсоров, впервые проходящих этот путь.
Требуются ли доклинические испытания FDA перед клиническими исследованиями?
Да, доклинические испытания требуются до вступления в силу заявки на исследование нового лекарственного препарата, что является юридическим предварительным условием для проведения испытаний на людях в Соединенных Штатах. Спонсоры должны предоставить данные по фармакологии и токсикологии, информацию о производстве и клинический протокол. FDA рассматривает этот пакет документов и может приостановить клиническое исследование, если вопросы безопасности остаются без ответа. Аналогичные требования существуют в Европе и других регулируемых рынках.
Сколько стоят доклинические испытания?
Затраты на доклинические испытания варьируются в широком диапазоне — от нескольких сотен тысяч долларов для упрощённой программы по низкомолекулярным соединениям до нескольких миллионов для сложных биологических препаратов или долгосрочной токсикологии хронического действия. Основными факторами, определяющими стоимость, являются количество изучаемых видов, продолжительность введения доз, сложность моделей заболеваний и необходимость соблюдения требований GLP. Разработка аналитических методов и создание моделей могут существенно увеличить расходы при необходимости использования нестандартных систем. Тщательное определение объёма работ до начала исследования является наиболее эффективным способом контроля затрат.
Можно ли проводить доклинические испытания для биологических препаратов и новых модальностей?
Да, доклинические испытания проводятся для биологических препаратов, конъюгатов антитело-лекарство, олигонуклеотидов, клеточной и генной терапии, а также других новых модальностей. Такие программы часто требуют выбора видов на основе гомологии мишени, оценки иммуногенности и специализированных исследований биораспределения. Конечные точки безопасности и фармакологии могут отличаться от используемых для малых молекул. Опытные партнёры разрабатывают пакеты, специфичные для каждой модальности, вместо применения единого шаблона.
Что происходит после завершения доклинических испытаний?
После завершения доклинических испытаний спонсор собирает результаты в заявку IND вместе с документацией по производству и клиническому протоколу. Если регулятор разрешает продолжить рассмотрение заявки, начинаются испытания фазы I, обычно на небольшой группе здоровых добровольцев или пациентов. Ранние исследования на людях в первую очередь сосредоточены на безопасности, переносимости и фармакокинетике. Данные последующих фаз затем определяют, продвигается ли программа к регистрации.
Как выбрать подходящего партнёра для доклинических испытаний?
Выбор правильного партнёра для доклинических испытаний начинается с проверки соответствия GLP, опыта регуляторных подач и релевантности доступных моделей на животных. Спонсорам следует убедиться, что партнёр способен обеспечить полный путь от валидации мишени до токсикологии, позволяющей подачу IND, а не только отдельные анализы. Качество коммуникации, прозрачность данных и история аудитов столь же важны. Посещение площадки и обзор репрезентативных отчётов об исследованиях раскрывают больше, чем рекламный проспект о возможностях.
Дополнительная литература
Читателям, желающим глубже изучить научные основы, лежащие в основе этого руководства, могут быть полезны следующие темы: Что такое токсичность?; Что такое фармакодинамика?; Что такое фармакокинетика?; Доклинические исследования in vitro и in vivo; а также процесс разработки лекарственных средств FDA.
Contact
Leave your information and we will contact you.
Copyright ©️ 2022, NetEase Zhuyou(and its affiliates as applicable). All Rights Reserved.
Company
Company
Collections
Collections
About
About
Follow us
Follow us
Team&Conditions
Work With Us
Featured Products
News
All products
Shop
phone
Email